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Nature:揭示α-酮戊二酸是p53介导的肿瘤抑制的效应因子

作者: 发布时间:2019-10-09 11:09

  肿瘤抑制基因TP53(编码蛋白p53)在大多数人类癌症中以及在70%以上的胰腺导管腺癌(PDAC)中发生突变。野生型p53在细胞应激反应中积累,并调节基因表达以改变细胞命运和阻止肿瘤产生。众所周知,野生型p53也可以调节细胞代谢途径,不过人们对p53依赖性的抑制癌症进展的代谢变化仍然知之甚少。

  在一项新的研究中,来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员发现p53重塑癌细胞代谢,从而促进染色质和基因表达发生有利于维持癌变前细胞命运(premalignant cell fate)的变化。在源自发生KRAS突变的PDAC小鼠模型的癌细胞中恢复p53功能导致α-酮戊二酸(αKG)积累,其中αKG也可作为一部分染色质修饰酶的专一性底物。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“α-Ketoglutarate links p53 to cell fate during tumour suppression”。

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图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1577-5。

  p53诱导了癌变前细胞分化特征性的转录程序,并且这种效果可通过添加细胞渗透性的αKG加以部分重现。作为一种αKG依赖性染色质修饰,5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)的水平升高伴随p53触发的肿瘤细胞分化,而5hmC水平下降则表征了从癌前病变到去分化的恶性病变的转变,这与Trp53的突变有关。

  通过抑制酮戊二酸脱氢酶(oxoglutarate dehydrogenase, 一种参与三羧酸循环的酶)来增强p53缺乏的PDAC癌细胞中的αKG积累,可以特异性地导致5hmC升高、肿瘤细胞分化和肿瘤细胞适应性下降。相反,增加细胞内的琥珀酸(αKG依赖性双加氧酶的一种竞争性抑制剂)水平会使p53驱动的肿瘤抑制作用减弱。

  这些数据表明αKG是p53介导的肿瘤抑制的效应因子,并且αKG在p53缺陷型肿瘤中的积累可以驱动肿瘤细胞分化并抵抗恶性肿瘤进展。

  参考资料:

  John P. Morris IV et al. α-Ketoglutarate links p53 to cell fate during tumour suppression. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1577-5.

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